Новости

Nov 23, 2023

Бета2

npj Болезнь Паркинсона

npj Болезнь Паркинсона, том 8, Номер статьи: 61 (2022 г.) Цитировать эту статью

1484 Доступа

10 Альтметрика

Подробности о метриках

Агонисты β2-адренорецепторов (β2AR) связаны со снижением риска развития болезни Паркинсона (БП) и, как предполагается, снижают экспрессию как мРНК альфа-синуклеина (Snca), так и белка (α-син). Влияние агониста β2AR кленбутерола на уровни мРНК Snca и белка α-син оценивали in vivo (крысы и мыши) и в первичных корковых нейронах крыс в двух независимых лабораториях. Умеренное снижение мРНК Snca в черной субстанции наблюдалось после однократного приема кленбутерола у крыс, однако это снижение не сохранялось после многократного приема. Напротив, уровни α-син-белка оставались неизменными как при однократном, так и при многократном дозировании. Более того, кленбутерол не уменьшал Snca в культивируемых первичных кортикальных нейронах крыс и не уменьшал Snca или α-син у мышей. Кроме того, по сравнению с однократной дозой, повторное введение привело к значительно более низким уровням кленбутерола в плазме и тканях мозга у грызунов. Основываясь на наших наблюдениях за временным снижением Snca и отсутствием влияния на белок α-син в этом доклиническом исследовании, эти данные подтверждают вывод о том, что кленбутерол вряд ли является жизнеспособной стратегией, модифицирующей заболевание при БП.

Образование и накопление внутриклеточных телец Леви (ТЛ) является ключевым патологическим признаком болезни Паркинсона (БП). Основным компонентом LB является белок альфа-синуклеин (α-син), в частности α-син, который неправильно свернут, агрегирован и фосфорилирован по серину 129 (pSyn)1,2,3,4,5. Агрегация α-син происходит при идиопатических и большинстве семейных формах БП. Мутации в гене, который кодирует α-син (далее именуемый SNCA при обсуждении людей и Snca при обсуждении грызунов), а также дупликация и трипликация SNCA, могут увеличить склонность α-син к агрегации6,7,8,9. Дупликация или трипликация SNCA приводит к эффекту дозировки генов, при этом трипликация по сравнению с дупликацией приводит к более раннему появлению симптомов и более быстрому прогрессированию заболевания10.

Хотя α-син обычно обсуждается как патологическая причина, которая образует агрегаты, связанные с болезненным состоянием, мономерная растворимая форма является важнейшим компонентом функции нейронов. Было высказано предположение, что α-син играет роль в транспортировке синаптических везикул и нейротрансмиссии, митохондриальной функции, биосинтезе и процессинге дофамина, функции белка-шаперона, репарации ДНК и экспрессии генов, среди других предсказанных функций11,12,13,14,15,16, 17,18,19,20. Недостаточные уровни α-син потенциально могут быть вредными для нейронов и их функции, поэтому полное нокдаун или устранение α-син, вероятно, вызовет нежелательные побочные эффекты21,22. Действительно, модели трансгенных мышей показали, что нокаут Snca сам по себе недостаточен для достижения эффектов23,24, а одновременный нокаут Snca, Sncb и Sncg необходим для возникновения устойчивого дефицита25,26,27. Эти трансгенные модели учитывают значительные компенсаторные механизмы, связанные с отсутствием Snca от рождения: у Snca-/- мышей обнаружено до 369 дифференциально экспрессируемых генов28.

Совокупные данные показывают, что умеренное снижение уровня α-син имеет наилучший потенциал в качестве терапевтической стратегии, т.е. снижение уровня α-син при сохранении критического порога, необходимого для предотвращения потенциальных эффектов потери функции нейронов. Тем не менее, модуляция уровней α-син в мозге не является тривиальной задачей. Модели на животных, на которых экспрессия генов была изменена с помощью shRNA или антисмысловых нуклеотидов, дали неоднозначные результаты: некоторые исследования показали токсичность29,30, а другие нет31,32,33,34. В качестве альтернативы фармацевтические вмешательства могут обеспечить превосходный подход к умеренному, но физиологически значимому снижению альфа-син.

Сообщалось, что препараты, нацеленные на β2-адренорецептор (β2AR), модулируют уровни α-син и влияют на риск БП35,36,37,38,39,40. Популяционные исследования сообщили о связи между использованием агонистов β2AR и снижением риска БП37,38, хотя другие поставили под сомнение эти результаты, обнаружив, что сами по себе агонисты β2AR не влияют на риск БП39,40. Помимо противоречивых результатов этих исследований ассоциаций, доклинические данные на грызунах и культуре клеток позволяют предположить, что препараты, действующие на β2AR, могут влиять на экспрессию α-син37. В частности, сообщается, что агонисты β2AR уменьшают количество мРНК Snca и белка α-син in vivo и in vitro37. И наоборот, сообщалось, что антагонисты β2AR увеличивают количество мРНК Snca и белка α-син в культуре37. Предполагается, что изменение уровней α-сина через β2AR происходит посредством регуляции транскрипции путем ацетилирования или деацетилирования H3K27 вдоль сайтов промотора и энхансера Snca; с агонистами β2AR или антагонистами β2AR, что приводит к снижению или увеличению пермиссивного ацетилированного H3K27 соответственно, влияя таким образом на транскрипцию Snca37. Кроме того, сообщалось, что агонист β2AR кленбутерол полезен в моделях, воспроизводящих особенности БП. В частности, кленбутерол уменьшает мРНК SNCA и белок α-син в ИПСК человека с трипликацией SNCA и предотвращает нейродегенерацию в мышиной модели PD37 с 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (MPTP).